Teilprojekte des SFB 535
Invasionsmechanismen und Replikationsstrategien von Krankheitserregern
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TP A11

Die Shigatoxin-Bildung und ihre Bedeutung in der enteralen
Escherichia coli-Infektion des Rindes



Dr. Christian Menge

Prof. Dr. Georg Baljer

Institut f. Hygiene u.
Infektionskrankheiten d. Tiere (FB 10)

Justus-Liebig-Universität, Gießen


Zusammenfassung

Persistent mit Shigatoxin-bildenden Escherichia coli (STEC) infizierte Rinder sind das wichtigste Reservoir für Infektionen des Menschen mit humanpathogenen STEC-Stämmen (sog. enterohämorrhagische E. coli (EHEC)). Eine erfolgreiche Prävention von EHEC-Infektionen des Menschen muss deshalb die Bekämpfung der STEC im Rind zum Ziel haben. Zur Entwicklung wirksamer Massnahmen gegen bovine STEC-Infektionen fehlte zu Beginn des Vorhabens das Verständnis der Persistenzmechanismen. Wir konnten jedoch inzwischen zeigen, dass die Bildung der Shigatoxine (Stx) eine wichtige Rolle spielt, da die Stx die lokale und systemische Immunabwehr beim Rind supprimieren. Stx1 verstärkt in intraepithelialen Lymphozyten (IEL) in vitro die il-4-Transkription und hemmt schliesslich die Aktivierung der IEL. Zusätzlich induziert Stx1 in Darmepithelzellen und in mukosalen Gewebsmakrophagen, die von uns in der letzten Förderperiode als weitere Zielzellen für Stx beim Rind identifiziert wurden, spezifisch die Transkription bestimmter Chemokingene. Dies stört die Integrität der lokalen Immunabwehr soweit, dass sich bei Kälbern nach experimenteller STEC-Infektion die Zusammensetzung der IEL verändert. Da Stx in vitro die Aktivierung peripherer Lymphozyten bereits in einer frühen Phase blockieren, können die Toxine nach oraler STEC-Infektion von Kälbern auch die Entwicklung einer systemischen Immunität gegen STEC-Antigene verzögern. Eine Bekämpfungsstrategie, die die Replikation und damit letzlich die Etablierung einer persistenten Infektion beim Rind vehindert, muss deshalb die immunsupprimierende Wirkung der Stx bereits bei der STEC-Erstinfektion effizient verhindern. Die Blockade muss bereits vor der Bindung der Stx an zelluläre Rezeptoren erfolgen, da wir Anhaltspunkte dafür haben, dass schon die Rezeptorbindung der enzymatisch inaktiven B-Untereinheit bovine Lymphozyten supprimiert. In der kommenden Förderperiode soll deshalb durch alternative Liganden untersucht werden, welche Bedeutung den vom Stx-Rezeptor ausgehenden intrazellulären Signalen zusätzlich zu der zytoplasmatischen Hemmung der Proteinsynthese zukommt. Ein Schwerpunkt der Arbeiten wird dabei auf der Charakterisierung der Stx1-Wirkung auf antigen-präsentierende Makrophagen liegen. Mittels proteinchemischer und funktioneller Analysen soll dann festgestellt werden, gegen welchen Teil der Toxine die im Serum und auf den Schleimhäuten von Rindern nach natürlicher Infektion vorkommenden Antikörper gerichtet sind, wann sie erstmalig auftreten und warum sie die Persistenz der Infektion nicht verhindern können. Die gewonnenen Erkenntnisse dienen schliesslich als Grundlage zur Entwicklung einer Impfstrategie, deren Wirksamkeit an Kälbern überprüft wird.

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