Teilprojekte des SFB 535
Invasionsmechanismen und Replikationsstrategien von Krankheitserregern
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TP A12

Zellulärer Redoxmetabolismus bei Malaria tropica


Prof. Dr. med. Katja Becker-Brandenburg
Biochemie der Ernährung (FB 09), Interdisziplinäres Forschungszentrum, JLU Gießen

Zusammenfassung

Das Protozoon Plasmodium falciparum ist der Erreger der tropischen Malaria, die jährlich zu 1-3 Millionen Todesfällen weltweit führt. Ein balanciertes Redoxmilieu von Wirtszelle und Parasit ist für die erfolgreiche Invasion der Parasiten sowie für deren Replikation essentiell. Dies wird beispielsweise durch den Invasionsschutz bei Glucose-6-Phosphatdehydrogenase-defizienten Erythrozyten belegt sowie durch die Tatsache, dass zur Synthese von Desoxyribonukleotiden Reduktionsäquivalente in Form von Thioredoxin oder Glutaredoxin benötigt werden.
Peroxiredoxine (Prx) sind thiolabhängige Peroxidasen, die sowohl an der Entgiftung von reaktiven Sauerstoffspezies als auch an Signaltransduktions- und Differenzierungsprozessen beteiligt sind. Mensch und P. falciparum besitzen sechs bzw. vier verschiedene Prx, die sich hinsichtlich ihrer zellulären Lokalisation, ihrer Substratspezifität und ihres Katalysemechanismus unterscheiden. Da P. falciparum weder eine Katalase noch eine Glutathionperoxidase besitzt, ist davon auszugehen, dass Prx im Malariaerreger maßgeblich an der Entgiftung von Peroxiden beteiligt sind. In den letzten Jahren ist es uns gelungen, vier verschiedene P. falciparum Prx, ein Prx des eng verwandten Parasiten Toxoplasma gondii, sowie zwölf weitere Proteine des Thioredoxin- und Glutathionsystems von P. falciparum rekombinant darzustellen und proteinbiochemisch zu charakterisieren.
Im Rahmen dieses Antrags sollen Katalysemechanismen und Strukturen der verschiedenen P. falciparum Prx durch 3-D-Modellierung, zielgerichtete Mutagenese, proteinbiochemische Studien, Kryoelektronenmikroskopie sowie Kristallisation und Röntgenbeugungsanalyse vergleichend charakterisiert werden. Des weiteren soll die physiologische Funktion von parasitischen sowie erythrozytären Prx anhand von behandelten und unbehandelten Parasitenkulturen untersucht werden. Methodisch sollen hierbei stadienspezifische differentielle Transkriptom- und Proteomanalysen, knock-out Parasiten und pull down assays zur Anwendung kommen. Ziel des Forschungsvorhabens ist es, das Prx-System der Einheit Wirt-Parasit funktionell darzustellen sowie seine Wechselwirkung mit anderen Redoxsystemen zu charakterisieren.
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