Teilprojekte des SFB 535
Invasionsmechanismen und Replikationsstrategien von Krankheitserregern
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TP A13

Interaktion von den Matrixproteinen und dem Oberflächenprotein des Marburg-Virus mit zellulären Strukturen


HD Dr. Stephan Becker
Institut für Virologie, Philipps-Universität, Marburg


Zusammenfassung

Das Nukleokapsid, die Matrixproteine und das Oberflächenprotein der Filoviren werden in der letzten Phase des Replikationszyklus an der Plasmamembran bzw. an Multivesicular bodies (MVBs) zusammengeführt, wo die Abschnürung von Nachfolgeviren stattfindet. In polarisierten Zellen erfolgt die Freisetzung von Nachkommenviren gezielt an der basolateralen Membran, wohingegen das Oberflächenprotein GP bei Einzelexpression vorwiegend an der apikalen Plasmamembran lokalisiert ist. Erst in der infizierten Zelle wird ein Teil des GP an die basolaterale Plasmamembran umgeleitet und in die Nachkommenviren eingebaut. Die Assemblierung von Nachkommenviren wird im Wesentlichen von dem Matrixprotein VP40 gesteuert. Direkt nach der Synthese bindet VP40 an kleine Lipidvesikel und akkumuliert anschließend in MVBs in der Nähe des Kerns. In der Folge wird VP40 in Ausstülpungen der kernnahen MVBs, danach in peripheren MVBs und schließlich an der Plasmamembran detektiert. Hier induziert VP40 die Abschnürung filamentöser Virus-ähnlicher Partikel (VLPs), die in ihrer Morphologie den viralen Partikeln ähneln. In die peripheren VP40 enthaltenden MVBs wird auch das Oberflächenprotein GP und bestimmte zelluläre Lipide (GM1) rekrutiert. Die peripheren MVBs bilden die Plattform für die Bildung der viralen Hülle. Folgende Fragestellungen sollen in der kommenden Antragsperiode untersucht werden: 1) Der Transport des VP40 über kernnahe MVBs, periphere MVBs hin zur Plasmamembran wird wahrscheinlich durch Transportvesikel bewerkstelligt und beinhaltet diverse Abschnürungs- und Fusionsereignisse. Eine Reihe zellulärer Proteine, die am Transport später endosomaler Vesikel beteiligt sind, ist bereits bekannt. Mittels siRNA Versuchen und dominant negativer Mutanten dieser Proteine soll der genaue Transportweg des VP40 in dem endosomalen Stoffwechselweg charakterisiert werden. 2) Der intrazelluläre Transport von VP40 ist abhängig von der Aktivität von Aktinfilamenten. Der Einfluss des Aktin-Zytoskeletts auf den Transport von VP40 soll untersucht werden. 3) VP40 ist in der Lage, das Oberflächenprotein GP von dem klassischen sekretorischen Stoffwechselweg in das späte Endosom umzuleiten. Es wird vermutet, dass VP40 ebenfalls die Umleitung des GP an die basolaterale Membran induziert. Die Lokalisation des VP40 und der Einfluss von VP40 auf die Lokalisation des Oberflächenprotein GP in polarisierten und nichtpolarisierten Zellen, und dessen Rekrutierung in VLPs soll untersucht werden.

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