Teilprojekte des SFB 535
Invasionsmechanismen und Replikationsstrategien von Krankheitserregern
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TP A17


Bedeutung der Hüllprotein-Wechselwirkungen für die Zellausbreitung und die Freisetzung von Masernviren



HD Dr. Andrea Maisner
Insitut für Virologie, Philipps-Universität Marburg




Zusammenfassung

Das Masernvirus (MV) enthält ein unsegmentiertes RNA-Genom und besteht aus nur sechs Strukturproteinen. Drei davon (N, P und L) enkapsidieren die RNA und bilden das Nukleokapsid, drei (H, F und M) sind mit der Lipidhülle des Virus assoziiert. Während die beiden Oberflächen-Glykoproteine H und F in die Lipidhülle inseriert und für die Rezeptorbindung und die Membranfusion verantwortlich sind, ist das Matrixprotein (M) mit der Innenseite der Lipidmembran assoziiert und vermittelt den Kontakt der Glykoproteine zum viralen Nukleokapsid.
Masernviren haben eine Replikationsstrategie entwickelt, die es ihnen erlaubt, nach Primärinfektion des Respirationstrakts eine akute systemische Infektion zu etablieren, die für fast 1 Mio. Todesfälle jährlich verantwortlich ist. Im Gegensatz zu vielen anderen humanpathogenen Viren ist die Replikation von MV in-vivo und in Zellkultur durch eine ausgesprochen ineffiziente Virusfreisetzung an der Oberfläche infizierter Zellen und eine rasche Ausbreitung durch direkte Zell-Zellfusion charakterisiert. Offensichtlich ist für eine produktive MV-Infektion die Virusweitergabe direkt von Zelle zu Zelle wichtiger als die Freisetzung zellfreier Virionen. Die geringe Produktion zellfreier Virionen in-vivo trägt möglicherweise dazu bei, der humoralen Immunabwehr besser zu entgehen. Zweifellos ist die Art der Virusausbreitung entscheidend für den Verlauf einer MV-Infektion in-vitro und in-vivo. Da sowohl die Effizienz der Virusfreisetzung als auch die Kinetik der Zell-Zellfusion durch Interaktionen der Masernvirus-Hüllproteine reguliert wird, wobei das Matrixprotein die Hauptrolle spielt, ist es Ziel des Projekts, mit Hilfe gezielt veränderter rekombinanter MV die molekularen Wechselwirkungen zwischen dem M-Protein und den beiden Glykoproteinen H und F sowie die Interaktionen des M-Proteins mit den viralen Nukleokapsiden zu analysieren. Im Detail sollen folgende Fragen beantwortet werden.

Projektteil A (Interaktionen der Hüllproteine M, H und F):
Welche Rolle spielen die zytoplasmatischen Anteile und die Transmembrandomänen der Glykoproteine H und F bei der Interaktion mit dem M-Protein, und welchen Einfluss haben Veränderungen in diesen Bereichen auf die Kinetik der Zell-Zellfusion, die quantitative Virusfreisetzung, die Proteinzusammensetzung zellfreier Virionen und deren Fähigkeit neue Zielzellen zu infizieren.

Im Projektteil B (Interaktion des M-Proteins mit Nukleokapsiden):
Welche Rolle spielt die Bindung des M-Proteins an Nukleokapside beim Transport an die Plasmamembran, und welchen Einfluss hat diese Bindung auf die in der Literatur postulierte M-vermittelte Transkriptionshemmung, d.h. die Virusreplikation.

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