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Invasionsmechanismen und Replikationsstrategien von Krankheitserregern
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TP A8

Struktur, Biosynthese und Funktion
von Glykokonjugaten aus Helminthen



Dr. Günter Lochnit

Prof. Dr. Rudolf Geyer
Biochemisches Institut (FB 11), Justus-Liebig-Universität, Gießen



Zusammenfassung

Infektionen mit Helminthen zählen nach wie vor weltweit zu den häufigsten Erkrankungen der Menschen und Tiere. Im Rahmen des Infektionsgeschehens spielen Glykokonjugate und insbesondere solche mit Phosphocholin (PC)-Epitopen eine zentrale Rolle. Diese Epitope sind sowohl auf Glykosphingolipiden als auch auf (Glyko)proteinen zu finden. Wir konzentrieren uns bei unseren Untersuchungen auf die Nematoden und dort auf die beiden Modellsysteme Ascaris suum, den Schweinespulwurm, und den Bodennematoden Caenorhabditis elegans.

Wir konnten die bislang komplexesten Glykosphingolipidstrukturen eines parasitären Nematoden mit Phosphocholin-Epitopen aus A. suum strukturell aufklären. Diese Untersuchungen zeigten neue Strukturmotive sowie das enorme Glykosylierungspotential der Nematoden auf. Daneben konnten wir erstmals ein PC-modifiziertes Protein aus C. elegans isolieren und identifizieren. Es sollen nun weitere derartig modifizierte Proteine isoliert, charakterisiert und identifiziert werden. Die PC-Modifikation soll lokalisiert und strukturell analysiert werden.

Neben der Strukturanalyse stellen Untersuchungen zur biologischen Aktivität dieser Antigene einen weiteren Schwerpunkt unserer Arbeit dar. PC-haltige Antigene sind in der Lage, das Immunsystem des Wirtes gezielt zu modulieren. Es kommt dabei zur Inhibition der Proliferation von Lymphozyten und Induktion von zahlreichen Zytokinen. Diese Arbeiten sollen weitergeführt und die zellulären Rezeptoren für PC-Epitope identifiziert werden. Hierfür wurde eine Photoaffinitätsmarkierung etabliert.

Die Biosynthese dieser wirtsfremden Strukturen stellt einen erfolgversprechenden Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Anthelmintika dar. Bei mehreren Inhibitoren des Cholin-Metabolismus und der Glykosphingolipid Biosynthese konnten wir einen signifikanten Effekt auf die Entwicklung der Nematoden zeigen. Zur Identifikation weiterer Inhibitoren sollen die an der Biosynthese dieser PC-Epitope beteiligten Enzyme mit Hilfe der RNA Interferenz Technologie erfaßt werden. Hierzu und zur Quantifizierung der Inhibitorwirkung wird ein COPAS (complex parametric analyser and sorter) System benötigt. Dieses Gerät erlaubt die Analyse multizellulärer Organismen wie C. elegans, Drosophila Larven oder Zebrafisch Embryos bezüglich Größe, strukturellem Aufbau und Expression fluoreszierender Markerproteine sowie die anschließende Sortierung einzelner Organismen.

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