Teilprojekte des SFB 535
Invasionsmechanismen und Replikationsstrategien von Krankheitserregern
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TP B1


Zusammenfassung

Die Genome einer Reihe von Plusstrang-RNA-Viren können nach Infektion einer Zelle direkt zur Translation viraler Proteine verwendet werden. Dazu gehören Picornaviren wie Poliovirus, Rhinoviren, Hepatitis A Virus oder das animalpathogene Maul- und Klauenseuchevirus, aber auch das Hepatitis C Virus (HCV). Diese Viren wenden einen besonderen Trick an, durch den ihre viralen Genome in der infizierten Wirtszelle bevorzugt translatiert werden. Die Initiation der viralen Translation wird Cap-unabhängig von einem cis-aktiven Segment der viralen RNA, der Internen Ribosomen-Eintrittsstelle (IRES), gesteuert.

Wir untersuchen die Wechselwirkungen dieser viralen IRES-Elemente mit dem zellulären Translationsapparat. Bei den IRES-Elementen der Picornaviren spielen zum einen die meisten der regulären eukaryotischen Initiationsfaktoren (eIFs) eine wichtige Rolle, außer dem Cap-Bindungsprotein eIF4E. Darüber hinaus wird die Aktivität der viralen IRES-Elemente auch durch zelluläre Proteine moduliert, die normalerweise nicht an der Translation beteiligt sind, wie das Polypyrimidine Tract-Binding Protein (PTB), das Protein encoded upstream of N-ras (Unr) oder das heterogeneous nuclear Ribonucleoprotein L (hnRNP L). Die IRES von HCV kann dagegen unabhängig von Initiationsfaktoren an das Ribosom binden.

Bei Hepatitis C Virus ist auch die 3´-untranslatierte Region an der Regulation der Translation von der IRES mit beteiligt. Dieser Vorgang ähnelt dem bei regulären zellulären mRNAs, bei denen das an den Poly(A)-Schwanz am 3´-Ende der RNA bindende Poly(A)-Bindungsprotein PABP mit dem an das Cap-Nukleotid am 5´-Ende der mRNA bindenden Initiationsfaktor eIF4F interagiert und so zu einer Zirkularisierung der mRNA führt, die auf noch ungeklärte Art und Weise zu einer effizienteren (Wieder-) Verwendung der Ribosomen und damit zu einer effizienteren Translation führt. Dieses Konzept der Interaktion von 5´- und 3´-Ende der RNA für die Stimulation der Translation trifft trotz fehlender Cap- und Poly(A)-Strukturen vermutlich auch für das HCV-Genom zu. Eine solche Interaktion der terminalen Strukturen der HCV-RNA wird vermutlich auch hier durch Proteine vermittelt.

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