Teilprojekte des SFB 535
Invasionsmechanismen und Replikationsstrategien von Krankheitserregern
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TP B12

Bedeutung virusinduzierter Wirtsfunktionen für die
Replikation von Influenza Viren



Dr. Stephan Pleschka
Institut für Med. Virologie (FB 11), Justus-Liebig-Universität, Gießen



Zusammenfassung

Influenza-Viren stellen nach wie vor eine Gefährdung von Mensch und Tier dar. Jährliche auftretende Epidemien fordern viele Opfer. Darüber hinaus besteht die Gefahr von pandemischen Ausbrüchen, was vor allem die aktuelle „Vogel-Grippe“ in Asien bedrohlich verdeutlicht. Nicht nur Geflügel ist in hohem Maße gefährdet, sondern auch Menschen werden gelegentlich mit diesem Pathogen infiziert, welches dann eine sehr hohe Mortalität bewirkt. Die Gefahr der Mensch zu Mensch Übertragung dieser hoch pathogenen Stämme ist stetig gewachsen, was das Szenario einer neuen Pandemie wahrscheinlicher macht. Die derzeitig nur unvollständig erforschte Abhängigkeit der Influenza-Viren von zellulären „Dienstleistungen“ für ihre Vermehrung eröffnet hier den Zugang zu neuen Angriffspunkten gegen die Virusvermehrung.
Im Gegensatz zu den meisten RNA-Viren replizieren Influenza-Viren ihr Genom im Kern der infizierten Zelle. Hier werden sowohl neue Kopien des Genoms gebildet, als auch virale mRNAs, welche zur Bildung der viralen Proteine führen. Die Virushüllproteine werden post-translational modifiziert und prozessiert und schließlich in die Zellmembran eingelagert. Die RNA-assoziierten Virusproteine wandern zurück in den Zellkern, wo sie die Replikation und Transkription des viralen Genoms unterstützen. Die replikationaktiven Ribonukleoproteinkomplexe (RNPs) müssen in der späten Phase des Replikationszyklus wieder aus dem Kern exportiert werden, damit genügend genetisches Material für die Bildung neuer Virionen an der Zellmembran zur Verfügung steht. Dieser Export muß deshalb spezifisch reguliert werden, damit im Kern genügend RNPs zur Genomreplikation und Transkription zur Verfügung stehen und andererseits genügend RNPs zum richtigen Zeitpunkt im Zytoplasma vorliegen, um in neue Virionen verpackt zu werden. Wir konnten zeigen, daß die virusinduzierte Aktivierung der zellulären Raf/MEK/ERK(MAPK)-Signalkaskade für den effektiven RNP-Kernexport essentiell ist und daß sich Influenza-Viren gegen die Hemmung dieser notwendigen zellulären Leistung nicht anpassen können. Dies demonstriert, daß der RNP-Kernexport von Influenza-Viren in der Tat ein signalregulierter Prozeß ist und die Viren von diesen Mechanismen zum effizienten Kernexport ihres Genoms abhängig sind. Offen ist allerdings noch, durch welche virale Faktoren oder Mechanismen die Signakaskade aktiviert wird und welche Abläufe, wie z. B. Phosphorylierung viraler oder zellulärer Komponenten, den Kernexport steuern.
Ergebnisse aus der letzten Förderperiode zur Definition viraler und zellulärer Faktoren/Mechanismen der virusinduzierten MAPK-Aktivierung haben gezeigt, daß die Membran-Akkumulation des Hämagglutinins (HA) und dessen Interaktion mit „Lipid-Rafts“ hierbei wichtig ist. Da eine Beteiligung weiterer viraler membranständiger Proteine, der dsRNA und der RNPs nicht auszuschließen ist, soll nun untersucht werden inwieweit diese Faktoren an der MAPK-Aktivierung beteiligt sind. Auch sollen Hinweise auf eine Beteiligung Kalzium-abhängiger PKCs bei der Übermittlung des Signals von der Membran zur MAPK-Signalkaskade überprüft werden.
Das letztendliche Substrat der virusinduzierten MAPK-Kaskade ist noch nicht bekannt. Da die MAPK-Aktivität die intrazelluläre Lokalisation der RNPs beeinflußt, könnte das bekanntermaßen phosphorylierte Nukleokapsidprotein (NP) in Frage kommen. Begonnene Analysen deuten auf eine Rolle der MAPK-Kaskade für NP-Phosphorylierung und RNP-Lokalisation hin.


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